六月戊寅，胡大海取信州。大海率兵至灵溪城，中步骑数千出迎战，击败之，督兵攻城，守者不能支，众溃，遂克之。改信州为广信府，以大海子德济为同佥守之。
七月，徐寿辉旧将浮梁院判於光、左丞余椿，击走伪汉将辛同知，取饶州，以城来降。太祖命邓愈往镇之。饶滨鄱阳湖，友谅数遣舟师来攻，愈与光等连营拒之，屡歼其众。已而汉将侯邦佐陷浮梁，於光单骑来归。
时安庆为长江上流要地，先是赵普胜守之，颇难攻取。友谅既杀普胜，用别将守安庆，而以普胜部将张志雄帅兵从侵建康。志雄怨友谅，故龙江之战无斗志，来降，因献取安庆之策。我师遂进克安庆，太祖命巢湖将佥院赵伯仲守之。寻为张定边所破，伯仲遁还，太祖怒曰：“主将不能坚守城池，城陷远遁，当诛之。”常遇春诤曰：“伯仲系渡江勋旧，宜曲赦之。”太祖曰：“不依军法，无以警後！”赐弓弦令自尽，而官其弟庸行枢密院事。
九月，徐寿辉旧将欧普祥以袁州来降。陈友谅遣其弟友仁攻普祥，普祥击败之，擒友仁。友仁惧，乃与普祥约和，释友仁归。
二十一年（辛丑，一三六一）春三月，陈友谅遣其将李明道寇广信，据草平镇，遏浙东援兵。胡德济遣夏德润出兵夺其墩，战死。贼又保玉山，胡大海部将缪美闻之，来援，与贼战於东津桥，遂复玉山，抵广信，绝明道归路。
六月，明道围广信急，而德济兵少，仅婴城守，遣使求援於父大海。大海率师由灵溪进，李文忠亦遣兵援之。德济闻援兵至，引兵出城，与大海夹击明道，大破之，擒明道及其宣慰王汉二，并士卒千余人，战马、器械无算。大海送明道、汉二於文忠。文忠令汉二招友谅建昌守将王溥。溥，汉二兄也，遂归附，乃俱送建康。太祖释而用之，征江州南昌，用为乡道。
秋八月，太祖决计伐陈友谅，会李明道具言：“友谅弑徐寿辉後，将士离心，政令不一，骁勇如赵普胜，又忌而杀之，虽有众，不足恃也。”太祖召诸将谕之曰：“友谅杀主僭号，犯我近疆，殒我名将，观其所为，不灭不已。尔等各厉士卒以从。”庚寅，太祖御龙骧巨舰，帅舟师乘风溯流而上，鸟数万，夹上舰而飞。戊戌，抵安庆，敌固守不战，乃以陆兵疑之。敌兵动，遂命廖永忠、张志雄以舟师击其水寨，大破之。攻城，自旦至暮，不拔。刘基请弃安庆去，迳拔江州，倾其巢穴，太祖从之。遂率兵西上，长驱过小孤，友谅将丁普郎、傅友德率所部归附。友德，宿州人，後徙砀山，勇略冠一时。初从山东李喜喜剽掠入蜀，常为军锋冠，归明玉珍。玉珍不能用，率所部走武昌从陈友谅，忽忽无所展。闻明师攻江州而叹曰：“此吾主也！”以所部谒见於小孤山。上奇之，擢为将，遣使招谕江西诸郡。壬寅，次湖口。友谅舟出江侦逻，击败之，乘胜至江州。友谅始知之，以为神兵自天而下，仓卒不能军，帅妻子夜奔武昌。癸卯，师入江州，乘胜追拔蕲州、黄州、兴国、黄梅、广济等处。
伪汉江西行省丞相胡廷瑞守南昌，遣其部将郑仁杰诣军门纳款，且请禁止数事，勿散离其所部兵。太祖有难色，刘基自後踢所坐胡牀。太祖悟，许之，赐书慰谕，略曰：“郑仁杰至，言足下有效顺之机，此足下之明达也；又恐分散所部，属之他将，此足下之过虑也。吾起兵十年，奇才英士，得之四方，其有能审天时，料事机，挺然委身而来者，盖其意立欲立功当世，垂名後裔。大丈夫相遇，磊磊落落，一笑契合，洞见肺腑，故尝推赤心以待之，随其才而任使。兵少则益之以兵，位卑则隆之以爵，财乏则厚之以赏，此吾待将士之心也。安肯散其部属，负人求归之心哉。陈氏诸将，如赵普胜骁勇善战，以疑见戮，猜忌若此，事竟何成。近有龙江之役，长张、梁铉、彭指挥诸人来降，视吾诸将，恩均义一，无有所间。及长张破安庆，梁铉等攻江北，功绩并着。此数人者，其自视无复生理，尚待之如此，况足下不劳一卒，以完城来归者耶！得失之机，间不容砺，其早为之计。”廷瑞得书，遣康泰诣九江降，廷瑞後改名廷美。
汉将余乾吴宏、龙泉彭时中、吉安曾万中、孙本立等，皆遣使纳款。命赵德胜、廖永忠等分兵攻瑞州、临江诸郡。邓愈帅兵袭浮梁，友谅参政侯邦佐弃城遁。於光进拔乐平，败伪萧总管，擒万户彭寿等六十八人，饶州悉定。十月，愈驻兵临川之平塘，时友谅将邓克明据抚州，佯遣使通款，无降意。愈知其情，卷甲夜趋，比旦，入城。克明单骑遁，寻被获。诸将旋师攻安庆，下之。
二十二年（壬寅，一三六三）春正月，太祖幸南昌，胡廷瑞率祝宗、康泰等迎谒。以邓愈为江西行中书省参知政事，镇南昌。时宗、泰降，非本意，即欲谋叛，廷瑞密以言。上乃令宗、泰帅所部从徐达攻武昌。
二月，太祖率胡廷瑞等还建康。宗、泰行至女儿港，遂叛，道掠布商船为旗，反兵劫南昌。知府叶琛迎战，死之。邓愈仓卒以数十骑出走，数与贼遇，从者多遇害。愈窘甚，连跳跨三马，马辄踣，几不免，最後得养子所乘马，走还建康。徐达兵至湖广沌口，闻变，旋师赴之。宗至新淦，为邓志明所杀。泰走广信，以廷瑞甥，特宥之。南昌复定。太祖闻之，喜曰：“南昌控引荆、越，西南之藩屏，得南昌，去陈氏一臂矣，非骨肉重臣不可守。”
五月丙午，命大都督朱文正统元帅赵德胜、薛显同参政邓愈镇之。八月陈指挥聚众结寨南昌之西山，赵德胜、孙兴祖攻破之，俘斩三千余人。
冬十二月，汉将熊天瑞寇吉安，陷之，杀守将孙本立。友谅使其知院饶鼎臣守吉安。鼎臣剽悍有胆略，所至毒害，人呼为饶大胆。丁亥，朱文正遣兵复吉安，鼎臣出走。
二十三年（癸卯，一三六三）春二月，汉太尉张定边陷饶州，於光走还。
夏四月，陈友谅忿其疆场日蹙，大作舟舰，高数丈，饰以丹漆，上下三级，级置走马棚，下设板房为蔽，置橹数十其中，上下人语不相闻。橹箱皆裹以铁，自谓必胜。载其家属百官，空国而来，兵号六十万，攻南昌。壬戌，薄城下。诸将分门拒守，邓愈守抚州门，赵德胜守宫步、士步、桥步三门，薛显守章江、新城二门，牛海龙等守琉璃、澹台二门，文正居中节制，自将精锐二千，往来策应。丙寅，友谅亲督兵攻抚州门，兵各载竹盾如箕状，以御矢石，极力来攻，城坏二十余丈。邓愈以火铳击退其兵。随竖木栅，贼争栅，文正督诸将死战，且战且筑，通夕复完。於是李继先、牛海龙、赵国旺、许珪、朱潜、程国胜等，皆战死。
五月丙子，友谅复攻新城门，薛显将锐卒开门突战，斩其平章刘震昭，敌兵退。百户徐明被执，死之。
六月辛亥，友谅增修攻具，欲破栅自水关入。文正使壮士以长槊从栅内刺之，敌夺槊更进。文正乃命煅铁戟铁钩，穿栅复刺，敌复来夺，手皆灼烂，不得进。友谅尽攻击之术，而城中备御万方，杀伤甚众。友谅分遣饶鼎臣等陷吉安，李明道叛，守将曾万中死之，刘齐、朱叔华被执。陷临江，复执赵天麟。以三人徇於城下，文正等不为动。贼复攻宫步、士步二门。赵德胜巡城至宫步门，贼伏蹷张弩射之，中腰膂，箭深入六寸，拔出，拊髀叹曰：“吾自壮岁从军，伤矢石者屡矣，未有若此之创者，命也。独恨不能从主上埽清中原耳！”遂卒。南昌被围既久，内外阻绝，文正遣千户张子明赴建康告急，又诈遣卒号舍命王者诣友谅约日出降。有谅信之，缓其攻。至日，城上旗帜一新，友谅候至暮，见无降意，缚降卒至城下杀之。张子明取渔舟从水关出，越石头口，昼行夜止，半月达建康。时太祖方亲破张士诚将吕珍於安丰，解安丰围。命徐达等移师围庐州，而自还建康。子明至，太祖问：“友谅兵势何如？”子明对曰：“友谅兵虽盛，战死亦不少。今江水日涸，巨舰将不利，又师久粮乏，援兵至，可必破也。”太祖曰：“归语文正，但坚守一月，吾当自取之。”乃遣子明先还，至湖口，为友谅兵所执。友谅曰：“若能诱降，非但不死，且富贵。”子明阳许之，至城下，呼曰：“主上令诸公坚守，大军且至矣。”友谅怒，杀之。文正等闻之，守益坚。时徐达、常遇春围左君弼於庐州，太祖遣使命解围曰：“为一庐州而失南昌，非计也。”“)