世宗嘉靖四十三年（甲子，一五六四）秋七月，以谕德张居正充裕王讲官。
穆宗隆庆元年（丁卯，一五六七）二月，加恩侍从藩邸诸臣，以礼部右侍郎张居正为吏部左侍郎兼东阁大学士，直内阁。
四月，进礼部尚书、武英殿大学士。
二年（戊辰，一五六八）春正月，进大学士张居正少保。
八月，居正上疏陈大本急务六事：“一曰省议论。凡事不贵无用之虚词，务求躬行之实效。欲为一事，须审之於初。及计虑已审，即断而行之，如唐宪宗之讨淮、蔡，虽百方沮之而不为摇。欲用一人，须慎之於始。既得其人，则信而任之，如魏文侯之用乐羊，虽谤书盈箧而终不为之动。一日振纪纲。近年以来，纲纪不肃，猥以模棱两可谓之调停，以委曲迁就谓之善处。伏望刑赏予夺，一归公道，而不曲徇乎私情。政教号令，一断宸衷，而勿纷更於浮议。一曰重诏令。近日以来，朝廷诏旨，多格废不行，至十余年未竟者。文卷委积，多致沈埋。年月既远，事多失真。遂使漏网终逃，国有不中之法；覆盆自苦，人怀不白之冤。是非何由而明，赏罚何由而当？伏乞敕下各司，严立限期，责令奏报，违者查参。一曰核名实。器必试而後知其利钝，马必驾而後知其驽良，今用人则不然。官不久任，事不责成，更调太繁，迁转太骤，资格太拘，毁誉失实。臣愿皇上慎重名器，爱惜爵赏。用人必考其终，授人必求其当。仍敕吏部严考课之法，审名实之归。一曰固邦本。今风俗侈靡，官民服舍俱无定制。外之豪强兼并，赋役不均，花分诡寄，偏累小民。乞敕内外诸司，悉心清理。一曰饬武备。今议者皆曰：兵不多，食不足，将帅不得其人。臣以为此三者皆不足患也。夫兵不患少而患弱。今军从虽缺，而粮具存。若能按籍徵求，清查冒占，随宜募补，从实训练，何患无兵！捐无用不急之费，以抚养战斗之士，何患无财！悬重赏以劝有功，宽文法以伸将权，则忠勇之夫孰不思奋，又何患於无将！至於目前自守之策，莫要於选择边吏，团练乡兵，并守墩堡。臣考前代及吾祖宗，俱有大阅之礼，以习武事而戒不虞。今京师内外，守备单弱，伏乞敕戎政大臣，申严军政，设法训练。每岁农隙之时，恭请大阅，以试将帅之能否，军士之勇怯。注意武备，整饬戎事，亦足以伐外寇之谋，销未萌之患。”
疏入，上曰：“览卿奏，皆深切时务，具见谋国忠悃，所司详议以闻。”於是都御史王廷等覆“振纪纲、重诏令”二事，析为八则。疏上，上允行之。兵部覆饬武备事宜：“一议兵，一议将，一议团练乡兵，一议守城堡，一议整饬京营。”又奏：“大阅之礼，宣宗、英宗尝行之。恭请亲临较阅，如阁臣所奏。”上曰：“大阅既有祖宗成宪，允宜修举。其先期整饬，俟明年八月举行。余悉如议。”户部议固邦本，言“财用之当经理者有十，宜严法整饬”。上一一允行之。
十二月，废辽王。大学士张居正故隶辽王尺籍，至宪（火节），颇骄酗，多所凌轹，居正衔之，而又羡其府第壮丽。会告王谋反，刑部讯治。侍郎洪朝选案验无谋反状，仅坐以淫酗，宪（火节）锢高墙，废其府，居正攘以为第。後复恚朝选不附反律，谋杀朝选。
三年（己巳，一五六九）九月，上大阅於京营教场，敕谕戎政官及诸吏卒。先是，给事中骆问礼言：“大阅非今时所急，不必仰烦圣驾。”居正力持其说，上遂行之。
四年（庚午，一五七〇）十二月，大学士张居正秩满，进兼太子太傅、吏部尚书，进少傅，兼建极殿大学士。
六年（壬申，一五七二）春正月，进大学士张居正少师。
五月，上不豫。己酉，大渐，召阁臣高拱、张居正、高仪至乾清宫受顾命。上倚坐御榻，皇后及皇贵妃咸侍，东宫立於左。上困甚，太监冯保宣顾命曰：“朕嗣统方六年，今疾甚，殆不起，有负先帝付托。东宫幼冲，以属卿等。宜协辅，遵守祖制，则社稷功也。”拱等泣拜而出。翼日上崩。
六年甲子，皇太子即位，年始十岁，时太监冯保方居中用事，矫传大行遗诏云：“阁臣与司礼监同受顾命。”廷臣闻之俱骇。一日，内使传旨至阁。拱曰：“旨出何人？上冲年，皆若曹所为，吾且逐若曹矣。”内臣还报，保失色，谋逐拱。拱与居正俱负气不相下，居正乃结保自固。时台谏交劾保，必欲斥之。而高拱自以与居正及高仪同与凴几，每慷慨收宫府权曰：“老臣谬膺托孤，不敢不竭股肱。凡内降命敕，府部章奏，自合公听并观。有传奉中旨，所司按法覆奏，白老臣折衷之，以复百官总已之义。”拱内虑冯保专恣，与居正、仪谋去之。居正阴泄之保，乃与保谋去拱。
六月既望，庚午昧爽，拱在直，居正引疾。召诸大臣於会极门，促居正至，拱以为且逐保也。保传皇后、皇贵妃皇帝旨曰：“告尔内阁、五府、六部诸臣。大行皇帝宾天，先一日，召内阁三臣御榻前，同我母子三人，亲受遗属曰：‘东宫年少，莱尔辅导。’大学士拱，揽权擅政，夺威福自专，通不许皇帝主管，我母子日夕惊惧。便令回籍闲住，不许停留。尔等大臣，受国厚恩，如何阿附权臣，蔑视幼主！自今宜洗涤忠报，有蹈往辙，典刑处之！”拱即日出朝门，得一牛车，立而附载，缇骑兵番踉跄追逐，丧厥资斧，大臣去国，以为异闻。拱去，居正为乞驰驿，乃传归。而高仪未几亦卒以病死，居正裒然首辅矣。
辛酉，上御平台，召张居正慰劳之曰：“皇考屡称先生忠臣。”居正倾首泣谢曰：“今国家要务，惟在遵守旧制，不必纷更。至於讲学亲贤，爱民节用，又君道所先，乞圣明留意。”上曰：“善。”随赐酒馔银币。居正既柄政，慨然以天下为己任，中外想望丰采，一意尊主权，课吏实。尝言：“高皇帝得圣之威者也。世宗能识其意，是以高卧法宫之中，朝委裘而不乱。今上，世宗孙也，奈何不法祖！”具诏草请於上，召群臣廷饬之，百寮惕然。
八月，张居正请开经筵，复请更定常朝日期，御门听政。俱从之。上遂御文华殿，日讲以为常。
十一月，太监崔敏请买金珠宝石。居正上言：“前六月间，奉命停止，今忽有此举，是前诏不信也。乞暂停之，以苏民力。”因封还敏疏，遂报罢。十二月，张居正进《帝鉴图说》。上见捧册进，喜动颜色，遽起立，命左右展册。居正从旁指陈大义，上应如响。因即宣付史馆，赐居正银币。一日，上御文华殿讲毕，览至汉文帝劳军细柳事。居正因言：“皇上当留意武备。祖宗以武功定天下，承平日久，武备日弛，不可不及早讲求也。”上称善。
甲戌，张居正奏请明年正月上旬，即御殿日讲。但先帝丧未期，勿设宴，并免元夕灯火。上曰：“已早停止。每侍圣母膳，甚简素。或逢节日，具果宴，不设乐。”居正称善。寻谕光禄卿免节间供应七百余金。
戊寅，张居正上言：“制敕宜尚简严，近来过为夸侈。臣谀其君，犹谓之佞，况以上谀下乎！乞戒代言诸臣，复古从实，毋坏制体。”从之。
神宗万历元年春正月辛卯，命成国公朱希忠、大学士张居正知经筵事。上甚敬礼居正，每日御经筵，居正以诗书入，在文华殿後，张小幄，造膝密语。一日，居正在直庐感病，上御暖阁，亲调椒汤赐之。盛暑御讲，上就居正立处，令内使摇扇。隆冬进讲，以毡片铺地。
庚子，早朝。上出乾清宫，见一无须男子，伪作宦者状，袖有佩刀，趋走惶遽。左右执之，冯保立鞫之。曰：“南兵王大臣。”问：“奚自？”曰：“自总兵戚继光来。”保使密报居正。而居正令附保耳曰：“戚公方握南北军，禁无妄指，可借以除高氏。”保故甘心陈内监洪，已逮洪，锢禁狱，令大臣供之矣。先是，大臣为戚帅三屯营南兵，不遂，流落都下。为人巧捷便佞，一中贵昵之。至是，令称拱使，改籍武进县。即令厕卒辛儒，衣大臣蟒袴，予二剑，剑首饰猫精异宝，送系厂中。入以闻，请究主使人。居正亦上疏如保意。上即付保鞫。保令辛儒屏语大臣曰：“第言高相君怨望，使汝来刺。愿先首免罪，即官汝锦衣，赏千金。不然，重榜掠死矣。”因使儒畀大臣金，美饮食之。儒日与大臣狎款，即令诬拱家人为同谋。狱具，保飞发五校械拱仆。而居正前疏传中外，口语籍籍，谓且逮拱。居正乃密谋於吏部尚书杨博。博曰：“迫之恐起大狱。抑上神圣英锐，持公平察。高公虽粗暴，天日在上，安得有此！”居正面赤不怿。会大理少卿李幼孜者，居正乡人，亦舆疾告居正曰：“公奈何为此？恶名污青史矣。”居正强应曰：“吾为此事，忧不如死，何谓我为？”居正禁科、道官不得有言。而御史锺继英上疏不敢明言，暗指之。居正怒，拟旨诘问。左都御史葛守礼语杨博：“过张公，必诤之。”博曰：“向已告矣。”守礼曰：“舆望属公，谓公能不杀人媚人耳。大狱将起，公奈何以己告为解？”即共过居正。居正曰：“东厂狱具矣。同谋人至，即疏处之耳。”守礼曰：“守礼敢附乱臣党耶！愿以百口保高公。”居正默不应。博曰：“愿相公持公议，扶元气，厂中宁有良心？倘株连者众，事更有不可知者。”居正坚不承。博与守礼因历数先朝政府，同心辅政，及贵溪、分宜、华亭、新郑递相倾轧，相名坐损，可为殷鉴。居正愤曰：“二公意我甘心高公耶？”奋入内，取厂中揭帖投博曰：“是何与我？”揭帖有居正窜改四字，曰“历历有据”，而居正忘之。守礼识居正手迹，笑而纳诸袖。居正觉曰：“彼法理不谙，我为易数字耳。”守礼曰：“机密重情，不即上闻，先政府耶？吾两人非谓相公甘心高公，以回天非相公不能。”居正揖谢曰：“苟可效，敢不任，第何以善後？”博曰：“相公患不任耳，任则何难善後！须得一有力世家，与国休戚者，乃可委治。”居正悟，始言上前度处之。上即命冯保与左都御史葛守礼、都督朱希孝会审。而希孝惧，与其兄成国公希忠相对泣曰：“谁画此策也，以覆吾宗。”急诣居正请命。居正曰：“第见塚宰大中丞。”希孝泣谒博，博曰：“欲借公全朝廷宰相体耳，何忍以身家陷公。顾亦何难，公第使善詗校尉入狱，讯刀剑口语所从来，杂高家仆稠众中，令别识。且问见高公何所？今在何地？立辨矣。”希孝如博言，使善詗校尉密询大臣何自来？则来自保所，语尽出保口。校尉即告大臣：“入宫谋逆者，法族。奈何甘此？若吐实，或免罪。”大臣茫然哭曰：“始绐我主使者罪大辟，自首无恙，官且赏。岂知当实言。”适高家仆逮至，希孝杂诸校中，令扬色，大臣不辨也。“)