一九四一年六月二十二日凌晨三时十五分，猛然轰鸣的炮声打破了夏夜的宁静，苏德战争爆发了。在布列斯特要塞对岸，德军集中了十二个炮兵营和重炮重点轰击布列斯特要塞，同时，经过周密计算时间的德国空军俯冲战斗轰炸机也准时越过边境开始对布列斯特市和堡垒进行轰炸。在持续一个半小时的火力急袭下，德军密集的炮火集中轰击了要塞的大桥、城门、炮台、军火仓库、医疗救护站、食品仓库、军营和军官宿舍，每间隔四分钟就持续进行十分钟的炮击，派德军的炮击下许多苏军军需仓库被摧毁，最重要的是各个堡垒的供水系统遭到破坏而丧失功能。
在德军强大的火力支援下，德军第四十五步兵师第一攻击波只用了四分钟，于三时十九分强渡到布格河对岸，四分钟后，三时二十三分，主要由工兵突击部队组成的第二攻击波也渡过布格河。两批突击分队相互配合，经过短促战斗，迅速穿越过捷列斯波尔要塞和沃伦要塞，直扑中心堡垒。
第一批抵达中心堡垒的德军士兵惊讶地发现，尽管经过德军强大的火力打击，中心堡垒四周的营垒仍然完好无损，即使是500毫米火炮发射的重达一吨的炮弹对堡垒造成的破坏也不是十分理想。隆隆的炮声和剧烈的爆炸声只是将守卫堡垒的苏军从睡梦中唤醒，使其能够迅速进入战斗位置。第一批攻入中心堡垒的德军很快被清醒过来的苏军实施的逆袭而挫败，守卫者一举将德军赶出了中心堡垒。
尽管遭受猛烈阻击，担任主攻任务的德军第四十五步兵师第一三五步兵团和第一三〇步兵团，还是按照事先的战斗计划，将四个堡垒孤立开。六月二十二日整日的战斗里，德军对各个堡垒发动了数次猛烈进攻，也没有能够完全占领任何一个堡垒，在中心堡垒的北门，从布格河对岸进攻的德军第四十五步兵师第一三五步兵团第一营得到一些坦克的支援，两辆德军坦克一度经过中心堡垒北部的布列斯特门直入中心堡垒中心，然而后续步兵被顽强抵抗的苏军击退，进入堡垒内部的德军坦克一辆被苏军反坦克炮摧毁，另一辆也被勇敢的苏军士兵用炸药消灭。其他各个堡垒内的苏军也表现出英勇的战斗精神，在没有指挥员的情况下各自奋战，尤其是捷列斯波尔和沃伦城堡内的苏军第一二五步兵团和第八十四步兵团军官训练学校的学员和士兵们，积极主动出击，将德军突击力量大部牵制在中心城堡附近，为中心城堡和北部科布林城堡的苏军赢得了宝贵的时间。这两个城堡内的苏军于六月二十二日上午，在德军还没有完全围困城堡外廓的间隙里，有相当一部分辅助人员和伤员成功撤离城堡，到六月二十二日中午德军完全围困住要塞的时候，留在要塞中坚持战斗的官兵大约还有三千五百～四千人。留下来的人被孤立分割在要塞的四个堡垒内，彼此之间没有联系，整个要塞的守卫者们也没有一个统一的指挥系统，而是靠着各自堡垒内的军官和政治委员们领导着独立的抵抗战斗。
到六月二十二日夜晚，德军占领了捷列斯波尔堡垒和沃伦堡垒的大部分，并通过这两个堡垒连接中心堡垒的桥梁，占据了中心堡垒捷列斯波尔门和霍尔姆门之间的一段营垒。在捷列斯波尔堡垒西部的布列斯特门附近的防御工事里，仍然有大约三百名苏军士兵坚持战斗，与捷列斯波尔堡垒遥遥相对的沃伦堡垒，在战争爆发前是苏军第四集团军和第二十八步兵军的医院，驻扎着苏军第六步兵营和第九十五医务营，还有一个第八十四步兵团的初级指挥员训练学校和少量国境守卫队的士兵，这里残余的守卫者在六月二十二日还有零星人员在坚持战斗。到六月二十二日夜晚，德军在一天艰苦战斗中阵亡了二十一名军官和二百九十名士兵，这大大超出了该师在一九三九年整个波兰战役中的总阵亡数目，可见战斗的激烈程度。
六月二十二日夜晚对留在布列斯特要塞的苏军官兵来说，是一个痛苦的记忆，中心堡垒苏军还保留有电台，尽管他们想尽办法，都不能和上级指挥部取得联系，他们不知道，整个苏联国境线都爆发了大规模战斗，六月二十二日白天从要塞北部耀武扬威地通过的德军装甲集群已经迅速推进到数十公里外的苏联境内，而且锐不可挡。而且整个苏军西方面军的联系都是一片混乱，就连莫斯科的苏军总参谋部都无法和西方面军司令部取得联系，就不用说远在国境线的这个小小的部队了。
各个堡垒内留下来的苏军官兵都来自不同的部队，尽管他们彼此之间无法取得联系，他们还是在各自的混合团体中选出了自己的指挥员。有战斗力的混合部队分为三块，他们分别被德军割裂在中心堡垒、科布林堡垒和捷列斯波尔堡垒内。其中中心堡垒的苏军分为三块，一块聚集在捷列斯波尔门，由苏军第十七红旗布列斯特国境守备总队和苏军第六步兵师第三三三步兵团部分官兵守卫着，他们的指挥员是国境守备队的基热瓦托夫中尉和三三三步兵团的波塔波夫中尉；第二块聚集在霍尔姆门及其附近的兵营和教堂中，他们的主要组成部分是苏军第六步兵师的第八十四步兵团，指挥员为该团政委福明；第三块则守卫在中心堡垒北部的布列斯特门，他们由一些炮兵和部分内务部部队的士兵组成，指挥员是尼古拉·切特恰巴科夫中尉、安纳托利·维诺哥拉多夫中尉和布列斯特要塞政治警察主任费奥提尔·库奇卡洛夫。中心堡垒的军官们在六月二十二日晚召开了一个联席会议，选举出中心堡垒混合守卫部队的最高指挥官，并且发布了第一号作战命令，命令要求中心堡垒所有官兵坚决捍卫要塞并勇敢战斗，命令指出联合指挥部的最高指挥人员是苏联共产党员祖巴乔夫大尉，团级政委福明是他的助手。
聚集在整个要塞最大部分的北部科布林要塞的苏军是最多的，大约有一千人，主要是苏军第四十二步兵师第四十四步兵团的官兵，另外还有一些炮兵和高射炮兵，装备也较其他堡垒好。他们的指挥员是四十四步兵团团长扎夫里洛夫少校，中尉伊万·阿基姆奇金和大尉级政治指导员尼古拉·涅斯捷尔丘克。由于北部科布林堡垒是原布列斯特旧城，许多要塞部队的军官宿舍都设立在这里，因此除了士兵外，该堡垒还用相当一部分军官家属。在白天的战斗中，德军主要作战目的是要攻取中心堡垒，而对北部的科布林堡垒则采取了围困的策略。整个白天，在布列斯特和要塞之间的空旷田野里，德军的装甲突击部队滚滚向东推进，而要塞内的苏军则束手无策。六月二十二日夜晚，少尉克拉姆科率领一小队士兵在科布林要塞外廓周围埋设了大量地雷，这一行动对后来北部要塞和东部壁垒的持久防御战有着深刻的意义。
西南的捷列斯波尔堡垒和南部沃伦堡垒是德军在六月二十二日的主要突击方向，在战斗开始的时候，这两个堡垒就遭到德军猛烈的炮火袭击，随后德军犀利的进攻具有真正的突然性，因此，战斗不久这两个堡垒的大部分就落入德军控制之下。但是在捷列斯波尔堡垒的西门——布列斯特门附近防御工事内仍然大约有三百名苏军官兵幸存下来，他们的指挥官是一个坚决和精力充沛的军官——上尉费多尔·梅利尼科夫。这批守卫者坚强地守卫着捷列斯波尔堡垒的南部，使德军不能随意穿越布列斯特门为堡垒内的德军运送给养。这批守卫者是要塞防御战初期战斗条件最艰苦的部队。在沃伦堡垒的苏军医疗单位在战斗开始时就遭到德军第四十五步兵师第一三〇步兵团第一营的突然袭击，从德军炮火下幸存的苏军士兵成为战争爆发后的第一批战俘，另外有一些士兵在德军没有封锁连接中心堡垒的桥梁之前撤退到中心堡垒去，只有零星的幸存者在这里坚持作战。
一九四一年六月二十三日凌晨，中心堡垒内团级政委福明指挥下的苏军第六步兵师第八十四步兵团的剩余官兵，在中心堡垒霍尔姆门向二十二日白天占领了霍尔姆门和捷列斯波尔门之间的德军不断发起夜袭，占据这个前沿工事的德军是德军第四十五步兵师第一三五步兵团第三营一部，在二十二日白天，为了便于指挥，第一三五步兵团团指挥所没有顾虑堡垒中还有残余苏军在战斗，已经从布格河对岸前进到与中心堡垒一河之隔的捷列斯波尔堡垒。日前突入中心堡垒的德军步兵封锁着中心堡垒内的一片区域，使得中心堡垒内三个苏军聚集区域不能自如地相互联系。“)