无需赘述，从这一时刻起，就是说当卡斯特利奥二十四岁时决定拥护宗教改革的事业起，他的生命就在危险之中了。当一个国家或一种制度用暴力压迫思想自由时，在那些不能忍受暴力对良心胜利的人们面前只有三条道路。他们可以公开对抗那恐怖政治而成为烈士，这是路易斯·德·伯奎因和伊汀内·多莱特所选择的勇敢的道路，那导致他们走向火刑柱。或者，希望在保持内在自由的同时又保全他们的生命。那些对政治现状不满的人在表面上可以屈服，却把他们的私人意见隐瞒或者伪装起来，那是伊拉兹马斯和拉伯雷的方法。他们表面上同教会和国家保持和平，穿上小丑的彩衣、戴上傻子的帽子，灵巧地避开他们敌手的武器，同时从一个埋伏处射出毒箭，象奥德赛那样用狡诈未欺骗那些残暴的野兽。第三个对策是成为流亡者，努力把他享有的内在自由带出国家（在国内，自由遭到了残害和藐视），到一个自由能够不受阻碍地繁荣的外国的土地去。卡斯特利奥正直但是柔顺的禀性使他选择了和平的道路。在一五四〇年春季，就在看到几个早期的新教烈士被烧死后，他离开里昂，成为一个传教士，为新教做教育工作。
他首途到斯特拉斯堡，象大部分宗教流亡者一样，是“为了加尔文”。由于加尔文在他《原理》的序文中，曾大胆地向法朗西斯一世挑战，要求宗教宽容和允许信仰自由。虽然作者是一个非常年轻的人，却被受到激励的法国青年当作一个先驱和福音派教义的旗手。流亡者们象加尔文一样被迫害，希望向加尔文学习怎样更好地表达他们的要求；怎样更明确地安排他们的道路，怎样完成他们终身的事业。作为一个信徒，而且是一个热诚的信徒（卡斯特利奥自己对于自由的热诚使他把加尔文当作是精神自由的提倡者），卡斯特利奥急忙地到斯特拉斯堡访问加尔文，在后者的妻子在城里为未来新教义的传教上而造的招待所里住了一星期。然而预期的亲近未能立即开始，因为加尔文很快被召到沃尔姆斯和哈根那市行政会。这样，在第一次会面，双方都没有得益。但不久就清楚了，卡斯特利奥给加尔文留下了相当深的印象。在后者被重新召回日内瓦不久，通过法里尔的推荐，毫无疑问也得到加尔文的完全同意，那年轻的法国或萨伏依公国的学者，受聘成了日内瓦学院的教师。卡斯特利奥被授予的职位是院长，两个助理教师由他直接指导，还委托他到日内瓦郊区的温多华教堂传教。
卡斯特利奥证明他是值得信任的，他的教学活动获得了了不起的成功。为了促进拉丁文学习，使之更有吸引力，卡斯特利奥用拉丁文和法文翻译并重写了《旧约》和《新约》最生动的段落。不久一本原先是为日内瓦年轻人编的《难题解答入门》的小册子，成为世界上很有名气的一本书，它在文学和教育学上的影响，只有伊拉兹马斯的《谈话》才能比拟，儿世纪来，小册子一版再版，至少印了四十六版。通过此书，许多学生学到了经典拉丁文的要素。虽然在卡斯特利奥人道主义的努力中，小册子不过是一个副产品，一个偶然的产品，但还是亏了这本书，使卡斯特利奥成为一个知名人物。
卡斯特利奥的抱负是比写一本供小学生读的、合适实用的小册子更高的目标。他没有把他的精力和学问浪费在那种小事上面，而放弃他所熟识的那种人道主义。那年轻的理想主义者目标高尚，他要重复并超出伊拉兹马斯和路德崇高的事业。他决定至少要把全部《圣经》翻译成拉丁文，然后再译成法文。他自己的人民，法国的人民，将得到全部的真理，正象人道主义者和德国社会通过伊拉兹马斯和路德创造的意志接受了全部的真理那样。卡斯特利奥以独特的坚韧和沉着的自信着手这巨大的工作。夕复一夕，他工作到深夜，虽然在白天他要为菲薄的收入而辛劳工作以养家活口。就这样，他致力于实现他的计划，对此，他愿意牺牲自己的生命。
但在一开头，卡斯特利奥就遇到了决定性的对抗。一个日内瓦的书商答应印他的《圣经》拉丁文译本的第一部分，但加尔文既是日内瓦心理上的和精神事务方面的独裁者，又是日内瓦至高无上的独裁者，在城墙范围之内没有他的“出版许可”不准印书。审查制度必然是独裁统治的姊妹。
卡斯特利奥访问了加尔文。这是一个神学家为得到他同僚的许可而叩另一个神学家的门。但是具有独裁性格的人，总是只看到他们的权力意志很不痛快地成为这样那样独立思想的人的讽刺对象。加尔文的直觉反应是不高兴，他好不容易才没有露出愠色。加尔文曾为一个亲戚所译的《圣经》法文译本写过序言，承认这个翻译本有几分象钦定的拉丁文《圣经》，即经官方合法批准的方言新教《圣经》。现在这个人何等“放肆”，竞不承认经加尔文批准并且是它的共同作者的译本是唯一钦定的法文译本。卡斯特利奥实际上把它搁在一边而提出了他自己的新译本。加尔文在给弗莱特的信中对那位资历较浅者的冒失十分烦躁：“刚听了塞巴斯蒂安荒谬的计划，使我又好笑又好气。三天之前他来看我，要求让他翻译的《新约》出版。”这冷酷的腔调表明加尔文对卡斯特利奥的竞争耿耿于怀。事实上，加尔文拒绝无条件地给卡斯特利奥“出版许可”。他提出了一个先决条件，即让他先读译本，对他认为是出于私利的部分作出修改后才准予发给许可。
卡斯特利奥的性格毫不自负。他从来不象加尔文经常做的那样，宣称自己的意见是唯一正确的，他对事情的看法是没有缺点和无可争辩的。卡斯特利奥后来为这译本所写的序是科学和通情达理的范例。他坦率地承认他并不全部了解《圣经》的章节，因此提醒读者不要过分相信他（卡斯特利奥）的译本。《圣经》是一部晦涩难解的书，充满了矛盾。这新译本的作者所能提供的，不过是一种解释，而不是毫无疑义的实事。
但是，虽然卡斯特利奥能用谦逊的态度仔细思考他自己的工作，他仍把个人独立看作无价之宝。他知道，作为一个希伯莱语言学家、一个希腊语言学家、一个有学问的人，他并不逊于加尔文，因而他必然把这玄虚的检查制度、以及根据独裁的要求去加工“提高”看作是背离。在一个自由的共和国里，学者与学者，神学家与神学家应当平起平坐，他不想作为学生屈居在加尔文之下，或者允许他的著作象学校教师批改练习簿那样地被蓝铅笔删改。他希望找一条摆脱窘境的路，而不开罪于他非常尊敬的加尔文。他愿意在加尔文认为合适的任何时间，去为他朗读原稿，并宣称，他准备尽一切可能从加尔文的忠告和建议中得益。但是，象我已经说过的那样，加尔文反对协商或妥协。他不提建议，只是命令。他直截了当地拒绝了卡斯特利奥的建议。“我告诉他即使答应给我一百个克朗，我也决不准备保证定一个时间同他进行讨论，那可能光为一个单词就得化两小时去争论。因此，他在受辱后离去。”
第一次交锋开始了。加尔文认识到卡斯特利奥在精神和宗教事实上不会不置一辞而屈服。在装模作样的礼节后面，他意识到这一具独立思想的人是一切独裁永无休止的敌手。从这一刻起，加尔文决定要抓住第一个机会赶走那只为自己的良心服务而不服从别人命令的人。如果可能，必须将卡斯特利奥驱逐出日内瓦。
欲加之罪，何患无辞。加尔文无需等很久了。卡斯特利奥家累重，学院付给的菲薄的薪水，老是不够开支，他渴望得到一项合适而收入较高的“上帝旨意传道者”的位置。打从他逃离里昂那一夭起，他的主要的目标便是成为《圣经》教义的仆人和辩护士。在温多华教堂传道的几个月里，这位卓越的神学家没有遭到过非难。在日内瓦，没有任何人能够提出比任命卡斯特利奥为新教传教士的成员更合理的主张了。实际上，任命卡斯特利奥得到了城市当局的支持。一五四三年十二月十五日，他们通过一项一致同意的决议，大意是：“由于塞巴斯蒂安是一位有学问的人，非常适合作为教会的仆人，我们特此明令聘用。”“)