冕清谨有器识，雅负时望。十一年命兼文渊阁大学士，预机务。明年改武英殿，加太子太傅。近幸冒边功，大行升赏，冕及梁储亦廕锦衣世千户。两人力辞，乃改文廕。
帝之以“威武大将军”行边也，冕时病在告，疏谏曰：“陛下自损威重，下同臣子，倘所过诸王以大将军礼见，陛下何辞责之？曩睿皇帝北征，六军官属近三十万，犹且陷于土木。今宿卫单弱，经行边徼，宁不寒心？请治左右引导者罪。”不报。十四年扈帝南征还，加少傅兼太子太傅、户部尚书、谨身殿大学士。帝崩，与杨廷和协诛江彬。
世宗即位，议定策功，加伯爵，固辞。改廕锦衣世指挥，又辞。乃廕五品文职，仍进一阶。御史张鹏疏评大臣贤否，请罢冕。御史赵永亨诋石珤不可掌铨衡。冕、珤遂求去。朝议不平，诸给事、御史皆言其不可去。帝乃命鸿胪谕留，再下优诏，始起视事。
嘉靖三年遣官织造江南，命冕草敕。冕以江南被灾，具疏请止，帝不从，敕亦久不进。帝责其违慢，冕引罪而止。
“大礼”议起，冕固执为人后之说，与廷和等力争之。帝始而婉谕，继以谯让，冕执议不回。及廷和罢政，冕当国，帝愈欲尊崇所生。逐礼部尚书汪俊以怵冕，而用席书代之，且召张璁、桂萼。物情甚沸，冕乃抗疏极谏曰：“陛下嗣承丕基，固因伦序素定。然非圣母昭圣皇太后懿旨与武宗皇帝遗诏，则将无所受命。今既受命于武宗，自当为武宗之后。特兄弟之名不容紊，故但兄武宗，考孝宗，母昭圣。而于孝庙、武庙皆称嗣皇帝，称臣，称御名，以示继统承祀之义。今乃欲为本生父母立庙奉先殿侧，臣虽至愚，断断知其不可。自古人君嗣位谓之承祧践阼，皆指宗祀而言。《礼》为人后者惟大宗，以大宗尊之统也，亦主宗庙祭祀而言。自汉至今，未有为本生父母立庙大内者。汉宣帝为叔祖昭帝后，止立所生父庙于葬所。光武中兴，本非承统平帝，而止立四亲庙于章陵。宋英宗父濮安懿王，亦止即园立庙。陛下先年有旨，立庙安陆，与前代适同，得其当矣。岂可既奉大宗之祀，又兼奉小宗之祀？夫情既重于所生，义必不专于所后，将孝、武二庙之灵安所托乎！窃恐献帝之灵亦将不能安，虽圣心亦自不能安也。迩者复允汪俊之去，趣张璁、桂萼之来，人心益骇。是日廷议建庙，天本晴明，忽变阴晦，至暮风雷大作。天意如此，陛下可不思变计哉？”因力求去。帝得疏不悦，犹以大臣故，优诏答之。未几，复请罢建庙之议，且乞体，疏中再以天变为言。帝益不悦，遂令驰传归，给月廪、岁夫如制。
冕当正德之季，主昏政乱，持正不挠，有匡弼功。世宗初，朝政虽新，而上下扞格弥甚，冕守之不移。代廷和为首辅仅两阅月，卒龃龉以去，论者谓有古大臣风。《明伦大典》成，落职闲住，久之卒。隆庆初复官，谥文定。
毛纪，字维之，掖县人。成化末，举乡试第一，登进士，选庶吉士。弘治初，授检讨，进修撰，充经筵讲官，简侍东宫讲读。《会典》成，迁侍读。武宗立，改左谕德。坐《会典》小误，降侍读。《孝宗实录》成，擢侍讲学士，为讲官。正德五年进学士，迁户部右侍郎。
十年，由吏部左侍郎拜礼部尚书。乌思藏入贡，其使言有活佛能前知祸福。帝遣中官刘允迎之。携锦衣官百三十，卫卒及私仆隶数千人，刍粮、舟车费以百万计。纪等上言：“自京师至乌思藏二万余里，公私烦费，不可胜言。且自四川雅州出境，过长河西行数月而后至。无有邮驿、村市。一切资费，取办四川。四川连岁用兵，流贼甫平，蛮寇复起。困竭之余，重加此累，恐生意外变。”疏再上，内阁梁储、靳贵、杨一清皆切谏，不报。郊祀毕，请勤朝讲，又以储嗣未建，乞早定大计，亦不听。寻改理诰敕，掌詹事府。十二年兼东阁大学士入预机务。其秋加太子太保，改文渊阁。帝南征，纪佐杨廷和居守。驾旋，晋少保、户部尚书、武英殿大学士。